大到腹盆腔肿瘤的彻底根除，小至正常组织细胞的存活，放疗始终是一把“双刃剑”。放射性肠炎（Radiation enteritis）是放疗引起的严重并发症，60%-70%的患者会出现腹痛、腹泻、便血等急性症状，严重影响生存质量，但目前临床上尚无有效的靶向治疗方案。

       沙利度胺（Thalidomide）作为一种多靶点免疫调节剂，在抗炎和组织修复方面展现出巨大潜力，但其极差的水溶性和低下的生物利用度（呈现“翻转”药代动力学现象）严重限制了其实际疗效。如何让这把“老药”在肠道病灶处发挥“新活力”？

图 1. 黏附型纳米沙利度胺灌肠液的制备及其在小鼠模型中的治疗机制示意图。

       以这一临床挑战为切入点，中心刘刚团队博士生邵世龙在期刊 ACS Nano 上发表了最新研究成果。他们摒弃了传统的复杂高分子载体，创新性地提出了一种“无载体纯药物纳米化”与“黏膜附着型直肠给药”相结合的功能融合复方策略。通过在小鼠活体水平的系统研究，不仅实现了病灶局部的精准给药，更揭示了在沙利度胺与透明质酸（HA）的协同下，“同步放射防护与屏障修复”的双重治疗机制，为放疗相关胃肠道毒性的临床管理提供了转化新思路。

亮点一：绿色超临界技术，突破难溶性药物“无载体”纳米化瓶颈

       研究团队依托超稳定纯纳米药物制剂技术（SPFT），巧妙利用超临界二氧化碳（scCO₂）作为绿色反溶剂，瞬间引发沙利度胺分子的“爆发性成核”。这一过程完全无需有毒溶剂或外源性聚合物载体，制备出粒径均匀、化学结构高度完整的高载药量纯药物纳米晶体（Nano THA）。纳米化不仅赋予了其优异的极性表面积和分散性，显著增加的表面负电荷也为其靶向带正电的炎症黏膜提供了强有力的物理基础。

图2. Nano THA&HA 的制备与理化表征。

       结果显示，超临界技术制备的 Nano THA 粒径均匀，在水相和透明质酸溶液中展现出优异的分散性与胶体稳定性，同时完好保留了药物的核心化学结构特征。

亮点二：直肠靶向“灌肠”策略，实现病灶高效富集与系统性减毒

       为克服肠道蠕动带来的“冲刷效应”，研究团队将 Nano THA 与透明质酸（HA）复合，构建了黏膜附着型直肠灌肠液（Nano THA&HA）。活体荧光成像与药代动力学结果证实，相比于常规口服给药的迅速清除，该灌肠液能在结肠病灶处实现长达12小时以上的超长滞留，同时大幅降低了全身血液中的药物暴露量，完美实现了“局部精准增效、全身大幅减毒”的安全分布特性。

图3. 黏附型沙利度胺不同给药方式下的体内生物分布特性。

       结果表明，直肠灌肠给药（pr）显著延长了纳米药物在结肠受损部位的滞留时间，同时大幅降低了全身血液系统中的药物暴露。

亮点三：“放射防护+屏障修复”双管齐下，全面逆转急慢性肠道损伤

       在体内急性辐射肠炎模型中，该制剂展现出强悍的“双重保护”效能。一方面，Nano THA 有效减轻 DNA 双链断裂，抑制凋亡级联反应，促进肠道细胞增殖，成功挽救了极其脆弱的 Lgr5+ 肠道干细胞；另一方面，协同 HA 网络显著上调 ZO-1、Occludin 等紧密连接蛋白，激活 Nrf2/HO-1 抗氧化通路，彻底重塑炎性微环境。该疗法从源头阻断了肠壁纤维化重塑，使受照小鼠的生存率大幅升至70%。

图4与图5. 肠道黏膜屏障保护与长期生存评估。

       结果证实，Nano THA&HA 灌肠液强效保护了 Lgr5+ 肠道干细胞龛，逆转了促炎因子爆发；并在长期随访中显著抑制了肠道异常胶原沉积（纤维化），大幅提升了全腹照射小鼠的存活率。

       本研究不仅为放射性肠炎提供了一种安全、高效、极具临床转化潜力的靶向治疗新策略，也为通过创新功能融合复方技术实现“老药新用”树立了成功典范。

相关论文发表在期刊ACS Nano上，论文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.6c05175。